新发现的胚胎气道细胞类型有望用于呼吸系统疾病治疗

一个国际研究小组在胚胎气道发育中发现了一种新的细胞状态，这种状态迄今为止一直被忽视。它可以为治疗慢性呼吸系统疾病的新方法铺平道路，并为新的气道生物学疗法带来希望。

在特化过程中，单个细胞形成不同的气道细胞类型，这一过程可能包括一段不确定的时期，尽管它们似乎被编码为发育特定的气道细胞。这种不确定性有助于细胞特化，但也对不断变化的环境做出反应。

这些是由DTU副教授Kedar Natarajan领导的国际研究小组提出的研究结果，并发表在Science Advances上。

“这一发现对于气道细胞类型失调的患者来说可能是个好消息，包括哮喘，COPD和囊性纤维化，”Kedar Natarajan说。

人类由数万亿个细胞组成，这些细胞类型由几种细胞类型组成，在器官内发挥特殊作用。在胚胎形成(胚胎发育)的早期阶段，细胞类型，特别是气道中的特化细胞是如何形成的，对于慢性疾病和治疗是有意义的。

研究人员使用新的最先进的敏感技术以及测序和计算方法来了解这些细胞类型在胚胎形成的早期阶段如何形成的过程，并且他们发现了非标准模型的证据，其中细胞以连续的非分层方式做出决策，不像其他经过充分研究的系统。

“我们对胚胎发育的时间过程分析捕获了新的祖细胞，即粘膜纤毛上皮中的亲本细胞群，例如气道，由基底细胞，离子细胞和杯状细胞等不同细胞类型组成。这种祖细胞群比预期发生得早得多，有助于所有主要细胞类型的形成，在致力于特化之前突出了细胞异质性的关键作用。这意味着某些细胞类型的决定早在我们可以看到它之前就已经做出了，“Kedar Natarajan说。

慢性呼吸道疾病是全球主要杀手

研究人员研究了来自呼吸道组织中的一种特定类型的祖细胞，即所谓的粘液纤毛上皮。到目前为止，使细胞在粘液纤毛上皮发育过程中随着时间的推移而特化的分子机制相对较少。

不同的细胞类型提供天然免疫力，从气道中去除病原体、灰尘和其他颗粒，同时保持最佳的渗透、离子和酸碱水平。患有哮喘和COPD等呼吸系统疾病的人会影响特化细胞的形成和功能。这些慢性病今天可以缓解，但仍然没有治愈的方法。

根据世界卫生组织(WHO)的数据，呼吸系统疾病约占所有死亡的15%。这些疾病包括哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病，但也包括癌症、肺炎和囊性纤维化。世卫组织估计，全世界仅哮喘就有339.<>亿人受到影响。

“为了了解慢性呼吸道疾病发生时会发生什么，我们需要更好地了解细胞所经历的所有状态，特别是在细胞类型形成的早期阶段。我们经常研究细胞变质后会发生什么，然后尝试修复它。我们还应该研究细胞是如何形成的，以更好地了解它是如何被破坏的。身体的细胞一直在自我更新，所以当我们知道细胞的决定如何在此过程中受到影响时，这些知识可以帮助我们为如何治疗哮喘或COPD等疾病打开一扇新的大门，“Kedar Natarajan解释说。

“我们的工作提供了对粘膜纤毛组织发育时发生的细胞状态变化的见解。它有助于剖析组织形成过程中涉及的机制。例如，这些知识可用于开发慢性肺部疾病的再生疗法，“他说。

合理的系统保持肺部清洁

呼吸道组织由具有几个固定功能的复杂细胞系统组成。该系统统称为粘膜纤毛上皮。粘液的意思是粘液，是覆盖和保护粘膜的粘液的拉丁名称。纤毛是粘膜上的细毛，上皮是覆盖身体内外表面的细胞的术语。

不同的粘膜纤毛细胞执行四个中枢功能，它们共同使气道的功能和保护成为可能。产生粘液的细胞形成抵御病原体、污垢和细菌的防御屏障，而纤毛细胞与液体相互作用，并通过协调跳动驱动被捕获颗粒的流动和清除。需要离子调节细胞来维持渗透、离子和酸碱水平，而基底细胞可以在损伤时补充所需的细胞类型以使其正常功能。

所有这些都起源于相同的细胞类型，注定要发育成构成粘膜纤毛上皮的细胞。在发育过程中，细胞经历不同的阶段(原肠，神经，早期和晚期尾芽阶段)以形成所有主要的细胞类型。然而，神经元阶段和各自的细胞分裂决定了细胞如何随着时间的推移变成四种专门的粘膜纤毛上皮细胞类型。

为什么一路上会出错?

这些细胞共同确保您可以呼吸，而不会被吸入的空气中的灰尘阻塞或损坏气道。在呼吸系统疾病中，细胞在发育过程中脱轨，并从该新点继续发育。

“我们需要了解在组织发育的不同阶段，单个细胞会发生什么 - 即，是否存在分化的离散阶段，还是随机的?如果我们了解细胞如何做出这些命运决定，除其他外，我们可能能够修复在此过程中可能发展的功能错误，“Kedar Natarajan说。

细胞类型功能缺陷导致哮喘、COPD 和囊性纤维化患者的典型疾病表型。这使得气道更容易受到感染和疾病的影响，并可能削弱肺部的功能。

“呼吸道中超过20种不同的疾病是由粘膜组织表面的纤毛受损引起的 - 例如，它们可能太小或不协调移动。这意味着它们无法正确清扫，因此灰尘可以从气道中引开，“Kedar Natarajan说。

已经在青蛙中研究了细胞转化

研究人员以非洲爪蟾的粘膜纤毛细胞为起点。青蛙细胞的发育与人类粘液纤毛细胞的发育相似。不同之处在于更容易区分细胞在多能细胞中发育的四个方向。

研究人员绘制了每个细胞在十个不同发育阶段的发育图，从未分化细胞(第8阶段)一直到分化细胞(第27阶段)，其中主要细胞类型形成特定功能。解释细胞如何在所有阶段分化就像理解一个高度复杂的家谱，分析代际之间的差异。

研究人员总共研究了大约35，000个细胞。研究人员满足于研究阶段之间发生的变化，因此仔细评估了每个细胞的大约3，000个基因。这导致了大量的数据，使研究人员意识到一些细胞经历了以前未知的状态(称为“早期上皮祖细胞”)，并以独特的方式进行特化。

“在我们的工作中，我们发现了一个我们认为以前被遗漏的祖先种群。我们称这些细胞为早期上皮祖细胞。它们进行特化以形成晚期离子细胞、杯状细胞和基底细胞群。因此，我们提出了一个模型，其中早期上皮祖细胞以与标准模型不同的连续非分层方式经历命运转变，“Kedar Natarajan说。

粘液纤毛细胞执行四个中枢功能，它们共同使气道的功能和保护成为可能。产生粘液的杯状细胞形成对病原体、污垢和细菌的防御屏障。多纤毛细胞与液体相互作用，通过协调跳动驱动流动和清除被捕获的颗粒。离子细胞调节渗透、离子和酸碱水平，而基底细胞可以在损伤时补充所需的细胞类型以使其正常功能。